Zapewne najpoważniejsze zmiany zaszły w designie smartfona. Producent skorzystał tutaj z wyglądu wycofanych ze sprzedaży telefonów Samsung Galaxy Note, oznacza to, że obudowa posiada ostre i proste brzegi, a jej tył pozbawiony został jakichkolwiek akcentów ozdobnych lub kolorystycznych. Obiektywy nie są więc umieszczone na charakterystycznej „wyspie”. S22 Ultra posiada nawet wbudowany rysik S Pen, znany z linii Galaxy Note.